ZUSAMMENFASSUNG

Kalorienreduktion verlängert das Leben. Kalziumreduktion kann die Gesundheit der Knochen erhalten. Bei Osteoporose nimmt die Knochendichte (BMD, bone mineral density) aufgrund eines Mangels an Osteoblasten (Knochenbildnern) signifikant ab. Traditionelle Osteoporosevorsorge zielt darauf ab, die BMD möglichst hoch zu halten, aber es wurde noch nicht untersucht, welche Langzeitauswirkungen die Aufrechterhaltung einer ständig hohen BMD letztendlich auf die Knochengesundheit im Alter hat. Es fällt auf, dass in Ländern mit hohem durchschnittlichen BMD die Zahl der Knochenbrüche bei Älteren signifikant höher ist als in Ländern mit niedrigem durchschnittlicher BMD. Studien zeigen, dass dies nicht auf genetische Unterschiede zurückzuführen ist. Ferner können bei primärem Hyperparathyreoidismus (einer Regulationsstörung der Nebenschilddrüsen), kurz bevor Osteoporose auftritt, die BMD-Werte signifikant höher sein als gewöhnlich. Unter Umständen indiziert die BMD nicht die Knochengesundheit auf Dauer, sondern nur die aktuelle Kochenstärke. Und vielleicht könnte die Aufrechterhaltung einer ständig hohen BMD letztendlich die Knochengesundheit beeinträchtigen. Da Osteoporose besonders bei Älteren auftritt, und da in betroffenen Knochen weniger Osteoblasten verfügbar sind, könnte der zugrunde liegende Prozess die Alterung der Osteoblasten betreffen. Bei gesunden Menschen reagieren die Osteoblasten auf die Zufuhr von Kalzium mit der Bildung von Gewebe (Knochenmatrix), in das Kalzium eingelagert wird. Bei dem Prozess der Matrixbildung gehen 50 bis 70 % der beteiligten Osteoblasten zu Grunde. Je größer die Zufuhr von Kalzium ist, um so größer ist die Aktivität der Osteoblasten und um so größer die Apoptosisrate (Zellsterblichkeitsrate) der Osteoblasten. Eine erhöhte Apoptosisrate der Osteoblasten führt zu einer Abnahme der altersabhängigen Replikationsfähigkeit der Osteoblasten (ARORC, age-related osteoblast replicative capacity). Im Vergleich zu gesunden Knochen vermindert sich die Replikationsfähigkeit der Osteoblasten bei osteoporotisch veränderten Knochen stärker. Wegen des letztendlich folgenden Mangels an Osteoblasten-Aktiviät können Mikrofrakturen nicht mehr repariert werden. Die Aufrechterhaltung einer ständig hohen BMD führt zu einer ständig hohen Rate der Knochenumbildung, was zu einer regionalen Erschöpfung der ARORC und schließlich irreparablen Mikrofrakturen führt. Bezüglich des Langzeiteinflusses auf die Knochengesundheit haben ausreichend hohe Östrogenwerte bekanntlich eine Schutzfunktion gegen Osteoporose. Dies wird allgemein dem hemmenden Einfluss auf die Osteoklasten (Zellen, die Knochenmasse abbauen) zugeschrieben. Stattdessen könnte die Wirkung auf die Lebensdauer der Osteoblasten der Schlüssel zur Vorbeugung der Osteoporose sein. Ausreichend hohe Östrogenwerte vermindern die Aktivität der Osteoblasten, verringern die Kalziumeinlagerung und die Apoptosisrate der Osteoblasten, womit sie die ARORC erhalten. Schlussfolgerung: In Bezug auf Osteoporosevorbeugung repräsentiert die ARORC besser als die BMD die Knochengesundheit. Was die ARORC betrifft, haben ausreichend hohe Östrogenlevel eine Schutzfunktion, während die ähnlichen Folgen von Hyperparathyreodismus und hoher Kalziumzufuhr beeinträchtigend wirken. Es müssen Versuche mit Mäusen durchgeführt werden, um festzustellen, ob eine lebenslange kalziumreiche oder eine lebenslange kalziumarme Ernährung schließlich zu einer besseren Widerstandsfähigkeit der Knochen gegen Brüche führt.


EINFÜHRUNG

Osteoporose ist ein großes Problem für die Volksgesundheit. Bemühungen zur Osteoporosevorbeugung sind bislang nicht erfolgreich, was sich in einer Zunahme osteoporosebedinger Knochenbrüche im Alter zeigt. Seit Jahrzehnten ist das Ziel der Osteoporoseprävention die Erhöhung der maximalen Knochenmasse (BMD, bone mineral density), aber in Ländern mit der höchsten durchschnittlichen Knochenmasse leiden die älteren Menschen ebenfalls am meisten an durch Osteoporose bedingten Knochenbrüchen.
In Europa ist die BMD von gesunden Frauen in Polen niedriger als die von Frauen in Frankreich, Italien und Spanien(1); ebenfalls ist die alterskorrigierte Zahl von Hüftfrakturen niedriger(2). In Schweden ist die durchschnittliche BMD höher(3), dies trifft ebenfalls auf die Zahl der Hüftfrakturen zu(2).
Japaner haben eine niedrigere BMD als Europäer und auch eine niedrigere Zahl von Hüftfrakturen(4). Die Ursache liegt nicht in genetischen Unterschieden, japanischstämmige Frauen, die in den USA geboren wurden, haben die gleichen BMD wie weiße Amerikanerinnen(5).
Frauen in China haben eine geringere BMD und ein noch geringeres Risiko, eine Hüftfraktur zu erleiden, als Frauen in Europa oder in den USA(6). Das ist nicht auf genetische Unterschiede zurückzuführen, da chinesische Frauen vor der Menopause, die vor mindestens 12 Jahren nach Dänemark immigriert sind, die gleiche BMD haben wie dänische Frauen vor der Menopause(7).
In Gambia ist sowohl die Kalziumzufuhr, die durchschnittliche BMD und die Häufigkeit osteoporosebedingter Knochenbrüche sehr niedrig(8). Auch hier liegt die Ursache nicht in der genetischen Veranlagung. Es gibt keine Unterschiede in der BMD von weißen und aus Gambia stammenden Einwohnern des Vereinigten Königreichs(9).

Könnte es sein, dass die Aufrechterhaltung einer niedrigen BMD eine langanhaltende Knochengesundheit gewährleistet? Unter Umständen indiziert die BMD nicht die Knochengesundheit auf Dauer, sondern nur die aktuelle Kochenstärke. Und vielleicht könnte die Aufrechterhaltung einer ständig hohen BMD eigentlich die Knochengesundheit beeinträchtigen, da die Knochen sich letztendlich nicht mehr regenerieren können; genau so wie ein Auto schneller reparaturbedürftig wird, wenn man damit ununterbrochen Höchstgeschwindigkeit fährt.


HYPOTHESE:
OSTEOPOROSEBEDINGTE FRAKTUREN SIND EIN ERGEBNIS DER ERSCHÖPFUNG DER ALTERSABHÄNGIGEN REPLIKATIONSFÄHIGKEIT DER OSTEOBLASTEN (ARORC)

Kalorienreduktion verlängert das Leben(10)(11)(12)(13), da sie altersbedingte physiologische und biochemische Veränderungen verzögert.(14)(15)(16) Kalziumreduktion könnte die Knochengesundheit erhalten, da die altersbedingte Abnahme der Fähigkeit der Osteoblasten (Knochenbildnerzellen) zur Knochenneubildung verringert wird.

Der kurzzeitige Effekt einer hohen Kalziumzufuhr ist gut untersucht worden. In unseren Knochen bilden die Osteoblasten ein Gewebe (Knochenmatrix), in das Kalzium eingelagert wird. Eine erhöhte Kalziumzufuhr führt zu einer erhöhten Aktivität der Osteoblasten und zu einer vermehrten Knochenneubildung, was abhängig von der Rate des Knochenabbaus zu einer höheren BMD und damit stärkeren Knochen führt.
Durch die Aufrechterhaltung einer hohen BMD wird sowohl die Rate der Knochenneubildung als auch die Rate des Knochenabbaus erhöht. Leider gehen ungefähr 50 bis 70 % der Osteoplasten bei der Bildung der Knochenmatrix zu Grunde(17), und Osteoblasten haben nur eine begrenzte Fähigkeit zur Proliferation (Zellteilung)(18)(19)(20). Bei erhöhter Osteoblastenaktivität und Zelldifferenzierung ist auch die Zellsterblichkeit (Apoptosis) erhöht(21)(22), was für den Bereich, in dem die Proliferation stattfindet, spezifisch ist(21)(23)(24). Eine hohe Apoptosisrate der Osteoblasten führt zu einer Abnahme der altersabhängigen Replikationsfähigkeit der Osteoblasten (ARORC, age-related osteoblast replicative capacity).
Osteoblasten von osteoporotisch veränderten Knochen haben eine stark verminderte Replikationsfähigkeit(25)(26). Daher sind in osteoporotisch veränderten Knochen wenig Osteoblasten vorhanden(27)(28)(29) und/oder ist die Aktivität der Osteoblasten vermindert(28)(29)(30)(31)(32), wie es bei "übermäßig gealterten" Knochen der Fall wäre(25)(33). Durch die verringerte Aktivität der Osteoblasten ist weniger Knochenmatrix vorhanden, in die Kalzium eingelagert werden kann(34), und so können Mikrofrakturen nicht mehr repariert werden(35).
Bei Patienten mit Osteoporose kann keine vorzeitige Zellalterung festgestellt werden(36). Statt dessen ist die Abnahme der Aktivität der Osteoblasten örtlich begrenzt(27)(28), was auf externe Faktoren hinweist, wie die örtlich begrenzte Überlastung der Osteoblasten.


ÄHNLICH WEI EINE KLAZIUMREICHE ERNÄHRUNG FÜHREN ZU NIEDRIGE ÖSTROGENSPIEGEL ZU EINER ERHÖHUNG DER AKTIVITÄT UND STERBLICHKEIT DER OSTEOBLASTEN

Es ist anerkannt, dass optimale Östrogenwerte vorbeugend gegen Osteoporose wirken. Dies wird allgemein dem hemmenden Einfluss auf den Knochenabbau zugeschrieben, allerdings kann im Einfluss eines ausreichenden Östrogenspiegels auf den Metabolismus der Osteoblasten der Schlüssel zur Erklärung der Entstehung von Osteoporose gesehen werden.
Eine Anzahl wissenschaftlicher Untersuchungen kommt zu dem Schluss, dass Östrogen die Aktivität der Osteoblasten stimuliert, aber diese Ergebnisse können auf den damaligen Gebrauch inadäquater Methoden zurückzuführen sein. Nach Verifikation und Charakterisierung der berichteten anabolen Effekte von Östrogen auf die Knochenbildung in jungen Ratten deuten die gesammelten Daten übereinstimmend darauf hin, dass Östrogen die Knochenneubildung vermindert(37).
Andere Studien berichten von anabolen Effekten während der ersten sechs Tage der Östrogengabe(38) oder bei periodischer Zufuhr(39).
Auf längere Zeit stimuliert Östrogen nicht die Neubildung von Osteoblasten, sondern unterdrückt sie(40), vermindert die Geburtszahl der Osteoblasten(41)(42), hemmt die Proliferation, Differentation und Aktivität der Osteoblasten(43)(44)(45)(46) sowie die Knochenneubildung(47)(48)(49) und verhindert den Zelltod der Osteoblasten(42)(50)(51), dadurch die Lebensdauer der Osteoblasten verlängernd(40)(42)(52). Teilweise kann der hemmende Einfluss von Östrogen auf die Aktivität der Osteoblasten durch die Modifikation des Einflusses des Parathormons (PTH) erklärt werden.
Noch bedeutender ist, da Osteoporose vor allem bei Frauen nach der Menopause vorkommt, dass ein Östrogenmangel verantwortlich ist für erhöhte Osteoblastenneubildung(54), die Zahl der Osteoblasten(55) und die Osteoblastenaktivität erhöht(56), die Knochenneubildung beschleunigt(49)(54)(57)(58)(59)(60)(61)(und vor allem den Knochenabbau), die Apoptosisrate der Osteoblasten erhöht(62) und die Lebensdauer der Osteoblasten verkürzt(63)(64).
Was das Verständnis der Entstehungsweise von Osteoporose betrifft, so ist die Gesamtwirkung des Östrogens auf die BMD nicht der Punkt, da die BMD nur die momentane Knochenstärke repräsentiert. Stattdessen ist die Gesamtwirkung eines angemessenen oder unangemessenen Östrogenspiegels auf die Aktivität und Apoptosisrate der Osteoblasten sowie die ARORC entscheidend, was den letztendlich schädlichen Effekt einer kalziumreichen Ernährung für die Knochengesundheit erklären kann.


WIRKUNG VON HYPTERPARATHYROIDISMUS AUF DIE ARORC IST ÄHNLICH DER WIRKUNG HOHER KALZIUMZUFUHR

Im Gegensatz zu einem angemessenen Östrogenspiegel und gleichzeitig dadurch verhindert, ist längerer Hyperparathyroidismus (HPTH oder HPT, eine Regulationsstörung der Nebenschilddrüsen) eine bekannte Ursache von Osteoporose, was oft durch die stimulierende Wirkung auf den Knochenabbau durch Osteoklasten erklärt wird, während tatsächlich die Osteoblasten das primäre Ziel des Parathormons (PTH) sind(65). Unregelmäßige und regelmäßige Gabe von PTH hat diesselbe Wirkung auf die Zahl der Osteoblasten und die Aktivität der Knochenneubildung(66). PTH stimuliert die Proliferation der Osteoblasten(67)(68)(69)(70)(71), regt die Differenzierung der Osteoblasten an(70)(72)(73), erhöht die Zahl der Osteoblasten und die Einlagerung von Kalzium(74)(75) und stimuliert die Neubildung von Knochen(76)(77)(78). Die Verabreichung von PTH kann eine Nettozunahme der Knochenmasse bewirken(79)(23)(80)(81)(82), ähnlich der Wirkung einer kalziumreichen Ernährung.
Bei HPTH ist die Knochenbildungs- und Knochenabbaurate merklich gesteigert(83), die Erhöhung der Indikatoren für den Knochenaufbau und Knochenabbau scheint von gleicher Größe zu sein(84). Darum gibt es große Unterschiede im BMD bei HPTH(85), was von dem Verhältnis abhängt, in dem die örtliche Aktivität der Osteoblasten und Osteoklasten zunimmt. Einige BMD können signifikant höher sein als in Kontrollgruppen(86). Die resultierenden BMD sind aber nicht aussagekräftig, da sie nur die momentane Knochenstärke wiederspiegeln. Aussagekräftig ist die Knochengesundheit über einen längeren Zeitraum, welche durch eine erhöhte Sterblichkeitsrate der Osteoblasten gefährdet wird.
Die durch PTH verursachte höhere Apoptosis der Osteoblasten ist spezifisch für das Gebiet, in dem die Proliferation der Osteoblasten stimuliert wurde(23)(24), was darauf hindeutet, dass die höhere Sterblichkeit der Osteoblasten nur durch den stimulierenden Effekt von PTH auf die Proliferation erklärt werden kann, wie bei einer kalziumreichen Ernährung. HPTH führt schließlich zu einer Erschöpfung der ARORC, was Osteoporose verursacht. HPTH erhöht das Risiko von Knochenbrüchen(87)(88)(89).
Unabhängig von der Gesamtwirkung auf die BMD wirken Östrogen hemmend und eine kalziumreiche Ernährung sowie HPTH stimulierend auf den Aufbau und Abbau von Knochengewebe. Bezüglich der ARORC hat Östrogen eine schützende Wirkung, im Gegensatz zum schädlichen Effekt von HPTH oder von einer kalziumreichen Ernährung.


CALCITRIOL KANN VORBEUGEND GEGEN OSTEOPOROSE WIRKEN, INDEM ES DEN PTH VERMINDERT

Ob 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol (Calcitriol) wirklich einen schützenden Effekt auf die ARORC hat, hängt von der Höhe des gleichzeitig vorhandenen PTH-Wertes ab. Ähnlich wie PTH, wenn auch in geringerem Maß, regt Calcitriol direkt die Differenzierung und die Aktivität der Osteoblasten an und erhöht damit deren Sterblichkeitsrate(22), was die Abnahme der ARORC beschleunigt. Dennoch kann Calcitriol indirekt schützend wirken, indem es inhibitorisch auf die Parathormonsekretion wirkt, wodurch per saldo die Aktivität sowohl der Osteoblasten als auch der Osteoklasten vermindert wird(90), was die Abnahme der ARORC bremst.


GLUKOKORTIKOIDE VERURSACHEN OSTEOPOROSE DURCH DIREKTE ERHÖHUNG DER APOPTOSISRATE

Eine Langzeittherapie mit Glukokortikoiden führ direkt zu Osteoporose, deren Schwere von der Dosierung und der Dauer der Behandlung abhängt(91).
Glukokortikoide verursachen direkt eine Zunahme der Sterblichkeitsrate ausgereifter Osteoblasten(92)(93)(94), im Gegensatz zur indirekten Wirkung von HPTH und von einer kalziumreichen Ernährung, welche die Apoptosisrate durch Stimulation von Proliferation und Aktivität der Osteoblasten erhöhen.
Glukokortikoide verursachen eine Abnahme der Knochenmasse, da sie auf der einen Seite die Aktivität der Osteoblasten verringern und auf der anderen Seite die Abnahme der ARORC verstärken, da sie die Apoptosisrate der Osteoblasten erhöhen.


DER BEGRENZTE EINFLUSS VON KÖRPERLICHEM TRAINING DEUTET AUF EINE ERSCHÖPFUNG DER ARORC HIN

Körperliches Training führt im Allgemeinen zu einer Zunahme der BMD der Hüfte, was bei Patienten mit Osteoporose aber oft nicht der Fall ist(95). Die größtmögliche Zunahme der BMD durch körperliche Aktivität ist deutlich geringer als die ursprünglich durch Inaktivität verursachte Abnahme(96), was auf eine mehr oder minder große Erschöpfung der ARORC hinweisen kann.
Training ist wichtig durch seinen muskelstärkenden Effekt, wodurch stoßartige Belastungen besser abgefangen werden können(97). Kurzfristig kann Training das Risiko einer Hüftfraktur bei Älteren teilweise (20 - 40%) vermindern(98), aber dies wird gleichzeitig die Abnahme der ARORC beschleunigen. Bei älteren Frauen, die zuvor an einer Hüftfraktur gelitten hatten, zeigte mäßiges Training eine schützende Wirkung. Bei stärkerer körperlicher Aktivität war das Risiko einer Hüftfraktur dagegen leicht erhöht(99), was auf eine verminderte Fähigkeit der Osteoblasten hindeuten kann, belastungsbedingte Mikrofrakturen zu reparieren. Je älter die Menschen sind, desto geringer ist der Effekt von körperlicher Aktivität(100), was auf die Abnahme der ARORC zurückzuführen ist. Ab einem durchschnittlichen Alter von 73 Jahren hatte körperliches Training keine vorbeugende Wirkung gegen osteoporotisch bedingte Knochenbrüche mehr(101). Bei Frauen in ungefähr demselben Alter, die vorher postmenopausale Knochenbrüche erlitten hatten, zeigte körperliches Training weder auf den BMD noch auf die Frakturhäufigkeit einen Einfluss(102).
Was osteoporotisch bedingte Frakturen betrifft, können körperliche Aktivitäten möglicherweise eine bessere präventive Wirkung zeigen, wenn der Akzent statt auf die Erhöhung der Knochenstärke auf die Erhöhung der Muskelstärke gelegt wird.


SCHLUSSFOLGERUNG

In Hinblick auf Osteoporose repräsentiert die BMD nur die augenblickliche Knochenstärke, während die ARORC die Gesundheit der Knochen auf längere Zeit hin widerspiegelt. In Hinblick auf die ARORC haben ausreichende Östrogenspiegel eine Schutzfunktion, da sie die Lebensfähigkeit der Osteoblasten erhalten, im Gegensatz zu den Effekten von Glukokortikoiden, Hyperparathyreodismus und einer kalziumreiche Ernährung, welche zu einer erhöhten Apoptosisrate der Osteoblasten führen. Durch die Aufrechterhaltung einer hohen BMD wird die Knochengesundheit auf lange Sicht gefährdet, was erklärt, warum die Zahl osteoporotisch bedingter Knochenbrüche in Ländern mit der höchsten durchschnittlichen BMD ebenfalls am höchsten ist.
Osteoporoseprävention ist unter Umständen erfolgreich, wenn als Ziel gesetzt wird, die durchschnittliche Kalziumaufnahme auf das Niveau von Ländern zu reduzieren, in denen osteoporotisch bedingte Knochenbrüche am seltensten sind, ungefähr 300 bis 500 mg pro Tag.
Tests mit Mäusen müssen durchgeführt werden (die Hälfte der Population bei 90% und die andere Hälfte bei 100% der durchschnittlichen Lebenserwartung), was die letztendliche Auswirkung einer lebenslangen Ernährung mit sehr hohem (3%), hohem (1,5%), mittlerem (0,5%), niedrigem (0,2%) und sehr niedrigem (0,1%) Kalziumgehalt (beziehungsweise Ca/P=1,5; Ca/Mg=10; Mg>0,02%) auf die Widerstandskraft von Knochen gegen Brüche ist.
Der Nutzen körperlicher Übungen zur Vorbeugung gegen Knochenbrüche bei älteren Menschen könnte verstärkt werden, wenn das Ziel auf die Erhöhung der Muskelstärke statt der Knochenstärke gerichtet wird.
Wenn diese Theorie richtig ist, dann wurden vielleicht weltweit Millionen Menschen fehlerhaft behandelt und die traditionelle Prävention hat im Augenblick und in Zukunft einen schädigenden Einfluß auf die Gesundheit von Hundertmillionen von Menschen. Selbst mit der konservativsten Berechnung liegen die verursachten Kosten im astronomischen Bereich.


DANKSAGUNG

Die erste Version dieser Theorie wurde auf www.4.waisays.dom im Jahr 2000 publiziert. Zum Erhalt inspirierender Kritik wurde diese ursprüngliche Fassung im Wissenschaftsforum des Guardian online veröffentlicht, wo M. Robert Showalter mich ermutigte, in bestimmten Richtungen eingehender nachzuforschen und Wissenschaftler aller beteiligten Fachrichtungen zu kontaktieren.
Während langer Fax-Diskussionen zeigte mir H. M. Frost (Southern Colorado Clinic), wie scheinbar entgegengesetzten Herangehensweisen dennoch ein gemeinsames Dogma zu Grunde liegen kann. Erst 2004 überzeugte mich Prof. Hans Dehmelt, Nobelpreisträger für Physik 1989, meine Theorie den "Medical Hypotheses" vorzulegen.
Ich möchte Nathalie Augustina für ihre Unterstützung und Janice Gloster, PhD, für die Edition der englischen Version danken.



QUELLEN

(1) Pluskiewicz W, Drozdzowska B., Ultrasound measurement of proximal phalanges in a normal Polish female population. Osteoporos Int. 1998;8(4):349-54.
(2) Lips P. Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis. Am J Med 1997 Aug 18;103(2A):3S-8S; discussion 8S-11S
(3) Karlsson MK, Gardsell P, Johnell O, Nilsson BE, Akesson K, Obrant KJ., Bone mineral normative data in Malmo, Sweden. Comparison with reference data and hip fracture incidence in other ethnic groups. Acta Orthop Scand. 1993 Apr;64(2):168-72.
(4) Dennison E, Yoshimura N, Hashimoto T, Cooper C., Bone loss in Great Britain and Japan : a comparative longitudinal study. Bone 1998 / 23 (4) / 379-382.
(5) Kin K, Lee JH, Kushida K et al, Bone density and body composition on the Pacific rim: a comparison between Japan-born and U.S.-born Japanese-American women. J Bone Miner Res 1993 Jul;8 (7) :861-9. 
(6) Ling X, Cummings SR, Mingwei Q, et al, Vertebral fractures in Beijing, China: the Beijing Osteoporosis Project. J Bone Miner Res 2000 Oct;15 (10): 2019-25.
(7) Wang Q, Ravn P, Wang S, Overgaard K, Hassager C, Christiansen C., Bone mineral density in immigrants from southern China to Denmark. A cross-sectional study. Eur. J. Endocrinol. 1996 / 134 (2) / 163-167.
(8) Aspray TJ, Prentice A, Cole TJ, Sawo Y, Reeve J, Francis RM., Low bone mineral content is common but osteoporotic fractures are rare in elderly rural Gambian women. J Bone Miner Res 1996 / 11(7) / 1019-25
(9) Dibba B, Prentice A, Laskey MA, Stirling DM, Cole TJ., An investigation of ethnic differences in bone mineral, hip axis length, calcium metabolism and bone turnover between West African and Caucasian adults living in the United Kingdom. Ann Hum Biol 1999 May-Jun; 26 (3): 229-42.
(10) Masoro EJ, Yu BP, Bertrand HA., Action of food restriction in delaying the aging process. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982 Jul;79(13):4239-41. 
(11) Weindruch R, Walford RL., Dietary restriction in mice beginning at 1 year of age: effect on life-span and spontaneous cancer incidence. Science. 1982 Mar 12;215(4538):1415-8.
(12) Fernandes G., Nutritional factors: modulating effects on immune function and aging. Pharmacol Rev. 1984 Jun;36(2 Suppl):123S-129S.
(13) Hansen BC, Bodkin NL, Ortmeyer HK., Calorie restriction in nonhuman primates: mechanisms of reduced morbidity and mortality. Toxicol Sci. 1999 Dec;52(2 Suppl):56-60.
(14) Sohal RS, Weindruch R., Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science. 1996 Jul 5;273(5271):59-63.
(15) Weindruch R., Interventions based on the possibility that oxidative stress contributes to sarcopenia. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1995 Nov;50 Spec No:157-61.
(16) Yu BP, Lim BO, Sugano M., Dietary restriction downregulates free radical and lipid peroxide production: plausible mechanism for elongation of life span. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2002 Aug;48(4):257-64.
(17) Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, Parfitt AM, Manolagas SC., Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines. J. Bone Miner. Res. 1998 / 13 (5) / 793-802.
(18) Kassem M, Ankersen L, Eriksen EF, Clark BF, Rattan SI., Demonstration of cellular aging and senescence in serially passaged long-term cultures of human trabecular osteoblasts. Osteoporos Int. 1997;7(6):514-24. 
(19) Gazit D, Zilberman Y, Ebner R, Kahn A., Bone loss (osteopenia) in old male mice results from diminished activity and availability of TGF-beta. J. Cell. Biochem. 1998 / 70 (4) / 478-488.
(20) Ikeda T, Nagai Y, Yamaguchi A, Yokose S, Yoshiki S., Age-related reduction in bone matrix protein mRNA expression in rat bone tissues: application of histomorphometry to in situ hybridization. Bone1995 / 16 (1) / 17-23.
(21) Kobayashi ET, Hashimoto F, Kobayashi Y et al, Force-induced rapid changes in cell fate at midpalatal suture cartilage of growing rats. J. Dent. Res.1999 / 78 (9) / 1495-1504.
(22) Pascher E, Perniok A, Becker A, Feldkamp J., Effect of 1alpha,25(OH)2-vitamin D3 on TNF alpha-mediated apoptosis of human primary osteoblast-like cells in vitro. Horm. Metab. Res.1999 / 31 (12) / 653-656.
(23) Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, Roberson P, Parfitt AM, Manolagas SC., Increased bone formation by prevention of osteoblast apoptosis with parathyroid hormone. J Clin Invest. 1999 Aug;104(4):439-46.
(24) Stanislaus D, Yang X, Liang JD, In vivo regulation of apoptosis in metaphyseal trabecular bone of young rats by synthetic human parathyroid hormone (1-34) fragment. Bone 2000 / 27 (2) / 209-218.
(25) Marie PJ, Sabbagh A, de Vernejoul MC, Lomri A., Osteocalcin and deoxyribonucleic acid synthesis in vitro and histomorphometric indices of bone formation in postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 1989 Aug;69(2):272-9.
(26) Wolf NS, Pendergrass WR., The relationships of animal age and caloric intake to cellular replication in vivo and in vitro: a review. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999 Nov;54(11):B502-17.
(27) Parfitt AM, Villanueva AR, Foldes J, Rao DS., Relations between histologic indices of bone formation: implications for the pathogenesis of spinal osteoporosis. J. .Bone Miner. Res.1995 / 10 (3) / 466-473.
(28) Marie PJ, de Vernejoul MC, Connes D, Hott M., Decreased DNA synthesis by cultured osteoblastic cells in eugonadal osteoporotic men with defective bone formation. J Clin Invest 1991 Oct;88(4):1167-1172.
(29) Byers RJ, Denton J, Hoyland JA, Freemont AJ., Differential patterns of osteoblast dysfunction in trabecular bone in patients with established osteoporosis. J. Clin. Pathol. 1997 / 50 (9) / 760-764.
(30) Rodriguez JP, Garat S, Gajardo H, Pino AM, Seitz G., Abnormal osteogenesis in osteoporotic patients is reflected by altered mesenchymal stem cells dynamics. J. Cell. Biochem. 1999 / 75 (3) / 414-423. 
(31) Neidlinger-Wilke C, Stalla I, Claes L et al, Human osteoblasts from younger normal and osteoporotic donors show differences in proliferation and TGF beta-release in response to cyclic strain. J. Biomech. 1995 / 28 (12) / 1411-1418. 
(32) Mullender MG, van der Meer DD, Huiskes R, Lips P., Osteocyte density changes in aging and osteoporosis. Bone1996 / 18 (2) / 109-113.
(33) de Vernejoul MC, Bone remodelling in osteoporosis. Clin. Rheumatol.1989 / 8 Suppl. 2 / 13-15.
(34) Arlot M, Edouard C, Meunier PJ, Neer RM, Reeve J., Impaired osteoblast function in osteoporosis: comparison between calcium balance and dynamic histomorphometry. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1984 / 289(6444) / 517-520.
(35) Namkung-Matthai H, Appleyard R, Jansen J et al, Osteoporosis influences the early period of fracture healing in a rat osteoporotic model. Bone2001 / 28 (1) / 80-86.
(36) Kveiborg M, Kassem M, Langdahl B, Eriksen EF, Clark BF, Rattan SI., Telomere shortening during aging of human osteoblasts in vitro and leukocytes in vivo: lack of excessive telomere loss in osteoporotic patients. Mech Ageing Dev 1999 Jan 15;106(3):261-71. 
(37) Westerlind KC, Wakley GK, Evans GL, Turner RT., Estrogen does not increase bone formation in growing rats. Endocrinology1993 / 133 (6) / 2924-2934.
(38) Qu Q, Perala-Heape M, Kapanen A et al, Estrogen enhances differentiation of osteoblasts in mouse bone marrow culture. Bone 1998 Mar;22(3):201-9.
(39) Rao LG, Liu LJ, Murray TM, McDermott E, Zhang X., Estrogen added intermittently, but not continuously, stimulates differentiation and bone formation in SaOS-2 cells. Biol Pharm Bull. 2003 Jul;26(7):936-45.
(40) Syed F, Khosla S., Mechanisms of sex steroid effects on bone. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Mar 18;328(3):688-96.
(41) Di Gregorio GB, Yamamoto M, Ali AA et al, Attenuation of the self-renewal of transit-amplifying osteoblast progenitors in the murine bone marrow by 17 beta-estradiol. J Clin Invest. 2001 Apr;107(7):803-12.
(42) Manolagas SC, Kousteni S, Jilka RL., Sex steroids and bone. Recent Prog Horm Res. 2002;57:385-409. 
(43) Robinson JA, Harris SA, Riggs BL, Spelsberg TC., Estrogen regulation of human osteoblastic cell proliferation and differentiation. Endocrinology. 1997 Jul;138(7):2919-27.
(44) Watts CK, King RJ., Overexpression of estrogen receptor in HTB 96 human osteosarcoma cells results in estrogen-induced growth inhibition and receptor cross talk. J Bone Miner Res. 1994 Aug;9(8):1251-8.
(45) Turner RT, Backup P, Sherman PJ, Hill E, Evans GL, Spelsberg TC., Mechanism of action of estrogen on intramembranous bone formation: regulation of osteoblast differentiation and activity. Endocrinology. 1992 Aug;131(2):883-9.
(46) Sims NA, Morris HA, Moore RJ, Durbridge TC., Estradiol treatment transiently increases trabecular bone volume in ovariectomized rats. Bone1996 / 19 (5) / 455-461.
(47) Weisbrode SE, Capen CC., The ultrastructural effect of estrogens on bone cells in thyroparathyroidectomized rats. Am J Pathol. 1977 May;87(2):311-22.
(48) Shen V, Dempster DW, Mellish RW, Birchman R, Horbert W, Lindsay R., Effects of combined and separate intermittent administration of low-dose human parathyroid hormone fragment (1-34) and 17 beta-estradiol on bone histomorphometry in ovariectomized rats with established osteopenia. Calcif Tissue Int. 1992 Mar;50(3):214-20.
(49) Modrowski D, Miravet L, Feuga M, Marie PJ., Increased proliferation of osteoblast precursor cells in estrogen-deficient rats. Am J Physiol. 1993 Feb;264(2 Pt 1):E190-6.
(50) Kousteni S, Bellido T, Plotkin LI et al, Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity. Cell. 2001 Mar 9;104(5):719-30.
(51) Tomkinson A, Gevers EF, Wit JM, Reeve J, Noble BS., The role of estrogen in the control of rat osteocyte apoptosis. J. Bone Miner. Res. 1998 / 13 (8) / 1243-1250.
(52) Bonewald LF, Osteocyte biology: its implications for osteoporosis. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2004 Mar;4(1):101-4.
(53) Masiukiewicz US, Mitnick M, Grey AB, Insogna KL., Estrogen modulates parathyroid hormone-induced interleukin-6 production in vivo and in vitro. Endocrinology. 2000 Jul;141(7):2526-31.
(54) Jilka RL, Takahashi K, Munshi M, Williams DC, Roberson PK, Manolagas SC., Loss of estrogen upregulates osteoblastogenesis in the murine bone marrow. Evidence for autonomy from factors released during bone resorption. J Clin Invest. 1998 May 1;101(9):1942-50.
(55) Egrise D, Martin D, Neve P, Vienne A, Verhas M, Schoutens A., Bone blood flow and in vitro proliferation of bone marrow and trabecular bone osteoblast-like cells in ovariectomized rats. Calcif. Tissue Int. 1992 / 50 (4) / 336-341.
(56) Ikeda T, Yamaguchi A, Yokose S, Changes in biological activity of bone cells in ovariectomized rats revealed by in situ hybridization. J Bone Miner Res. 1996 Jun;11(6):780-8.
(57) Erben RG, Eberle J, Stahr K, Goldberg M., Androgen deficiency induces high turnover osteopenia in aged male rats: a sequential histomorphometric study. J. Bone Miner. Res. 2000 / 15 (6) / 1085-1098.
(58) Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy MC, Delmas PD., Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J. Bone Miner. Res.1996 / 11 (3) / 337-349.
(59) Sims NA, Morris HA, Moore RJ, Durbridge TC., Increased bone resorption precedes increased bone formation in the ovariectomized rat. Calcif Tissue Int. 1996 Aug;59(2):121-7.
(60) Yokose S, Ishizuya T, Ikeda T et al, An estrogen deficiency caused by ovariectomy increases plasma levels of systemic factors that stimulate proliferation and differentiation of osteoblasts in rats. Endocrinology. 1996 Feb;137(2):469-78.
(61) Hietala EL, The effect of ovariectomy on periosteal bone formation and bone resorption in adult rats. Bone Miner. 1993 / 20 (1) / 57-65.
(62) Li D, Wu H. [Apoptotic cells and related factors in ovariectomized rat osteoporosis model] [Article in Chinese] Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2001 Feb;40(2):98-100.
(63) Vanderschueren D, Vandenput L, Boonen S, Lindberg MK, Bouillon R, Ohlsson C., Androgens and bone. Endocr Rev. 2004 Jun;25(3):389-425.
(64) Jilka RL, Biology of the basic multicellular unit and the pathophysiology of osteoporosis. Med Pediatr Oncol. 2003 Sep;41(3):182-5.
(65) McSheehy PM, Chambers TJ. Osteoblastic cells mediate osteoclastic responsiveness to parathyroid hormone. Endocrinology. 1986 Feb;118(2):824-8.
(66) Lotinun S, Sibonga JD, Turner RT., Differential effects of intermittent and continuous administration of parathyroid hormone on bone histomorphometry and gene expression. Endocrine. 2002 Feb;17(1):29-36.
(67) Onishi T, Zhang W, Cao X, Hruska K., The mitogenic effect of parathyroid hormone is associated with E2F-dependent activation of cyclin-dependent kinase 1 (cdc2) in osteoblast precursors. J Bone Miner Res. 1997 Oct;12(10):1596-605.
(68) Yamada H, Tsutsumi M, Fukase M, Fujimori A, Yamamoto Y, Miyauchi A, Fujii Y, Noda T, Fujii N, Fujita T. Effects of human PTH-related peptide and human PTH on cyclic AMP production and cytosolic free calcium in an osteoblastic cell clone. Bone Miner. 1989 Apr;6(1):45-54.
(69) Swarthout JT, Doggett TA, Lemker JL, Partridge NC., Stimulation of extracellular signal-regulated kinases and proliferation in rat osteoblastic cells by parathyroid hormone is protein kinase C-dependent. J Biol Chem. 2001 Mar 9;276(10):7586-92. Epub 2000 Dec 06.
(70) Nishida S, Yamaguchi A, Tanizawa T et al, Increased bone formation by intermittent parathyroid hormone administration is due to the stimulation of proliferation and differentiation of osteoprogenitor cells in bone marrow. Bone. 1994 Nov-Dec;15(6):717-23.
(71) MacDonald BR, Gallagher JA, Russell RG, Parathyroid hormone stimulates the proliferation of cells derived from human bone. Endocrinology. 1986 Jun;118(6):2445-9. 
(72) Adelina Costa M, Helena Fernandes M., Long-term effects of parathyroid hormone, 1,25-dihydroxyvitamin d(3), and dexamethasone on the cell growth and functional activity of human osteogenic alveolar bone cell cultures. Pharmacol Res. 2000 Oct;42(4):345-53.
(73) Wang YH, Liu Y, Buhl K, Rowe DW., Comparison of the action of transient and continuous PTH on primary osteoblast cultures expressing differentiation stage-specific GFP. J Bone Miner Res. 2005 Jan;20(1):5-14. Epub 2004 Oct 25. 
(74) Kimmel DB, Bozzato RP, Kronis KA, The effect of recombinant human (1-84) or synthetic human (1-34) parathyroid hormone on the skeleton of adult osteopenic ovariectomized rats. Endocrinology. 1993 Apr;132(4):1577-84.
(75) Schmidt IU, Dobnig H, Turner RT., Intermittent parathyroid hormone treatment increases osteoblast number, steady state messenger ribonucleic acid levels for osteocalcin, and bone formation in tibial metaphysis of hypophysectomized female rats. Endocrinology. 1995 Nov;136(11):5127-34. 
(76) Mitlak BH, Burdette-Miller P, Schoenfeld D, Neer RM., Sequential effects of chronic human PTH (1-84) treatment of estrogen-deficiency osteopenia in the rat. J Bone Miner Res. 1996 Apr;11(4):430-9.
(77) Meng XW, Liang XG, Birchman R et al, Temporal expression of the anabolic action of PTH in cancellous bone of ovariectomized rats. J Bone Miner Res. 1996 Apr;11(4):421-9.
(78) Chen Q, Kaji H, Iu MF et al, Effects of an excess and a deficiency of endogenous parathyroid hormone on volumetric bone mineral density and bone geometry determined by peripheral quantitative computed tomography in female subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4655-8.
(79) Watson P, Lazowski D, Han V, Fraher L, Steer B, Hodsman A., Parathyroid hormone restores bone mass and enhances osteoblast insulin-like growth factor I gene expression in ovariectomized rats. Bone. 1995 Mar;16(3):357-65.
(80) Alexander JM, Bab I, Fish S, Human parathyroid hormone 1-34 reverses bone loss in ovariectomized mice. J Bone Miner Res. 2001 Sep;16(9):1665-73.
(81) Yamaguchi M, Ogata N, Shinoda Y et al, Insulin Receptor Substrate-1 Is Required for Bone Anabolic Function of Parathyroid Hormone in Mice. Endocrinology. 2005 Feb 17.
(82) Ferrari S, Pierroz D, Glatt V et al, Bone response to intermittent parathyroid hormone is altered in mice null for {beta}-arrestin2. Endocrinology. 2005 Feb 10. 
(83) Miller MA, Chin J, Miller SC, Fox J., Disparate effects of mild, moderate, and severe secondary hyperparathyroidism on cancellous and cortical bone in rats with chronic renal insufficiency. Bone1998 / 23 (3) / 257-266.
(84) Christiansen P, The skeleton in primary hyperparathyroidism: a review focusing on bone remodeling, structure, mass, and fracture. APMIS Suppl. 2001;(102):1-52.
(85) Kosowicz J, Baszko-Blaszyk D, Horst-Sikorska W, Baumann-Antczak A., [Bone mineral density in primary hyperparathyroidism]. [Article in Polish] Pol. Arch. Med. Wewn. 1999 / 101 (2) / 131-138.
(86) Mazzuoli GF, D'Erasmo E, Pisani D., Primary hyperparathyroidism and osteoporosis. Aging (Milano)1998 / 10 (3) / 225-231.
(87) Vestergaard P, Mosekilde L., Fractures in patients with primary hyperparathyroidism: nationwide follow-up study of 1201 patients. World J Surg. 2003 Mar;27(3):343-9. Epub 2003 Feb 27.
(88) Saleem TF, Horwith M, Stack BC Jr., Significance of primary hyperparathyroidism in the management of osteoporosis. Otolaryngol Clin North Am. 2004 Aug;37(4):751-61, viii-ix.
(89) Di Monaco M, Vallero F, Di Monaco R, Mautino F, Cavanna A., Primary hyperparathyroidism in elderly patients with hip fracture. J Bone Miner Metab. 2004;22(5):491-5. 
(90) Sairanen S, Karkkainen M, Tahtela R et al, Bone mass and markers of bone and calcium metabolism in postmenopausal women treated with 1,25-dihydroxyvitamin D (Calcitriol) for four years. Calcif. Tissue Int. 2000 / 67 (2) / 122-127.
(91) Lafage-Proust MH, Boudignon B, Thomas T., Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiological data and recent treatments. Joint Bone Spine. 2003 Mar;70(2):109-18.
(92) Weinstein RS, Glucocorticoid-induced osteoporosis. Rev Endocr Metab Disord. 2001 Jan;2(1):65-73.
(93) Canalis E, Delany AM., Mechanisms of glucocorticoid action in bone. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;966:73-81.
(94) Rehman Q, Lane NE., Effect of glucocorticoids on bone density. Med Pediatr Oncol. 2003 Sep;41(3):212-6.
(95) Layne JE, Nelson ME., The effects of progressive resistance training on bone density: a review. Med. Sci. Sports Exerc. 1999 / 31 (1) / 25-30.
(96) Chesnut CH 3rd, Bone mass and exercise. Am. J. Med. 1993 / 95 (5A) / 34S-36S. 
(97) Kaastad TS, Nordsletten L, Narum S, Madsen JE, Haug E, Reikeras O., Training increases the in vivo fracture strength in osteoporotic bone. Protection by muscle contraction examined in rat tibiae. Acta Orthop. Scand. 1996 / 67 (4) / 371-376.
(98) Gregg EW, Pereira MA, Caspersen CJ., Physical activity, falls, and fractures among older adults: a review of the epidemiologic evidence. J. Am. Geriatr. Soc. 2000 / 48 (8):883-93. 
(99) Jaglal SB, Kreiger N, Darlington G., Past and recent physical activity and risk of hip fracture. Am. J. Epidemiol. 1993 / 138 (2) / 107-118.
(100) Rutherford OM, Is there a role for exercise in the prevention of osteoporotic fractures? Br. J. Sports Med. 1999 / 33 (6) / 378-386. 
(101) Greendale GA, Barrett-Connor E, Edelstein S, Ingles S, Haile R., Lifetime leisure exercise and osteoporosis. The Rancho Bernardo study. Am. J. Epidemiol. 1995 / 141 (10) / 951-959. 
(102) Kerschan-Shindl K, Uher E, Kainberger F, Kaider A, Ghanem AH, Preisinger E., Long-term home exercise program: effect in women at high risk of fracture. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000 / 81 (3) / 319-323.