Išvertė: Kęstutis Šatkauskas

 

 

Ilgalaikis gausus kalcio vartojimas padidina osteoporozinių lūžių riziką vyresniame amžiuje

 

Thijs Klompmaker
Wai@WaiSays.com 

Amsterdam

Medical Hypotheses 2005; 65(3): p552-558

English Abstraktas PubMed

ABSTRAKTAS

 

Kalorijų apribojimas prailgina gyvenimo trukmę. Kalcio apribojimas gali apsaugoti kaulų sveikatą. Osteoporozės atveju dėl nepakankamo osteoblastų kaulų formavimosi kaulų mineralų tankis (KMT) yra ženkliai sumažėjęs. Tradiciškai osteoporozės prevencijoje KMT siekiama padidinti, tačiau ilgalaikis didelio KMT poveikis kaulų sveikatai vyresniame amžiuje nėra ištyrinėtas. įdomu pastebėti, tačiau šalyse su aukštu KMT kaulų lūžių pasitaiko žymiai dažniau nei šalyse su žemu KMT. Tyrimai rodo, kad tai nėra paaiškinama genetiniais skirtumais. Panašiai, dėl stipriai padidėjusios skydliaukės veiklos, esant priešosteoporozinei būsenai, KMT lygis gali būti gerokai didesnis nei normalus. Galbūt KMT neparodo ilgalaikės kaulų sveikatos būklės, tačiau tik kaulų stiprumą tuo metu. Taip pat galbūt didelio KMT palaikymas kaip tik kenkia kaulų sveikatai? Kadangi osteoporozė yra dažnesnė vyresnio amžiaus žmonėse ir kadangi osteoporoziniame kaule osteoblastų yra mažiau, tikroji kaulų silpnumo priežastis yra susijusi su senėjančiomis osteoblastinėmis ląstelėmis. Sveikuose individuose padidėjus kalcio kiekiui osteoblastinės kaulų ląstelės reaguoja suformuodamos tarpląstelinę medžiagą, kurioje kalcis ir kaupiasi. Šios tarpląstelinės medžiagos formavimosi metu 50%-70% dalyvaujančių osteoblastų žūva. Kuo didesnis kalcio kiekis, tuo didesnis apoptotiškai žūstančių osteoblastų kiekis. Padidėjusi osteoblastų apoptozės apykaita veda į amžiaus įtakotą replikacinės osteoblastų gebos (AIROG) mažėjimą. Palyginus sveiką kaulą su osteoporozės pažeistu, pastarajame osteoblastinių ląstelių replikacijos efektyvumas yra sumažėjęs. Dėl šio sumažėjusio osteoblastinio aktyvumo mikro lūžiai tampa nebepataisomi. Nuolat palaikant aukštą KMT, vyksta nuolatinis kaulų atstatymas (atsinaujinimas) ir dėl to vietomis išsekinamas AIROG- tai galiausiai sąlygoja nebeatstatomų mikrolūžių atsiradimą. Yra žinoma, kad pakankami estrogeno kiekiai stabdo osteporozės vystymąsi. Paprastai tai siejama su inhibicine įtaka osteoklastams. Tačiau išties visuminis estrogeno poveikis osteoblastų metabolizmui gali būti esminiu dalyku osteoporozės prevencijoje. Pakankamas estrogeno kiekis sustabdo osteoblastų aktyvumą, kalcio kaupimąsi ir sumažina aopoptotiškai žūstančių osteobląstų kiekį, ir taip išlaiko AIROG

Išvada: kalbant apie osteoporozės prevenciją AIROG geriau nei KMT parodo kaulų sveikatą. Kalbant apie AIROG pakankamas estrogeno kiekis turi apsauginę funkciją priešingai nei esant hiperparatirozei ir gausiai vartojant kalcį.

Reikalingi tyrimai su pelėmis, kad būtų nustatytas ilgalaikis didelio kalcio kiekio dietų poveikis galimų kaulų lūžių sunkumams.

 

 

 

ĮVADAS

  

Osteoporozė yra labai svarbi viešosios sveikatos problema. Prevencijos pastangos buvo nesėkmingos- tai yra įrodyta vyresnio amžiaus žmonių kaulų lūžių didėjimu. Dešimtmečiais osteoporozės prevencija buvo nukreipta į kaulų masės didinimą, tačiau šalyse su aukštu KMT osteoporozės atvejai taip pat dažni. Lenkijoje, sveikų suaugusių moterų KMT yra žemesnis nei prancūzių, italių ir ispanių moterų (1); pagal amžių klubų kaulų lūžiai taip pat retesni (2). Švedijoje vidutinis KMT yra aukštesnis (3), taip pat ir lūžių dažnumas (2). Japonės turi mažesnę kaulų masę nei europietės, o klubų kaulų lūžiai yra retesni nei Vakaruose (4). Šis žemesnis KMT yra ne dėl genetinių skirtumų- JAV gimusios Amerikos japonės turi KMT būdingą vietinėms baltaodėms (5). Moterys Kinijoje turi mažesnį KMT ir žymiai mažesnę klubų kaulų lūžių riziką negu Europos ir Šiaurės Amerikos moterys (6). Šis skirtumas nėra pagrįstas genetiniais ypatumais- priešmenopauzinės kinės moterys, imigravusios į Daniją daugiau nei prieš dvyliką metų, turi panašų KMT kaip ir priešmenopauzinės danės moterys (7). Gambijoje kalcio suvartojimas, vidutinis KMT ir osteoporozės atvejai yra labai žemi (8). Šiuo atveju vėlgi nėra genetinių skirtumų. Nėra ryškaus KMT skirtumo tarp suaugusių Gambijos ir kaukaziečių, gyvenančių Jungtinėje karalystėje (9).

 

Ar nuolatinis mažo KMT palaikymas gali išsaugoti ilgalaikę kaulų sveikatą? Galbūt KMT parodo ne ilgalaikę kaulų sveikatą, bet tik momentinį kaulų stiprumą. Galbūt nuolatinis aukšto KMT palaikymas kaip tik išsekina kaulų sveikatą ir galų gale sumažina kaulų stiprumą panašiai kaip didesnis greitis greičiau sugadina automobilį?

 

 

 

HIPOTEZĖ:

OSTEOPOROZINIAI LŪŽIAI ATSITINKA DĖL AMŽIAUS įTAKOTOS REPLIKACINĖS OSTEOBLASTŲ GEBOS IŠSEKIMO

 

Kalorijų apribojimas prailgina gyvenimo trukmę (10)(11)(12)(13) sulėtindamas amžiaus įtakotus fiziologinius ir biocheminius procesus (14)(15)(16). Kalcio apribojimas gali išlaikyti kaulų sveikatą sustabdydamas amžiaus įtakotą osteoblastų gebos mažėjimą formuoti naują kaulą.

 

Trumpalaikis didelio kalcio kiekio  vartojimo poveikis yra gerai žinomas. Mūsų kūne osteoblastai sukuria tarpląstelinę medžiagą, kurioje kalcis ir kaupiasi.

Didelio kalcio kiekio vartojimas veda į osteoblastų veiklos didėjimą ir kaulų formavimosi greitėjimą ir tai, priklausomai nuo kaulų rezorbcijos greičio, gali padidinti KMT ir taip kaulus padaryti stipresnius.

Didelio KMT palaikymo metu ir kaulų formavimasis, ir kaulų rezorbcija yra padidėjusi. Deja, 50-70% besiformuojančių osteoblastų miršta besiformuojant naujai tarpląstelinei medžiagai (17), o osteoblastai turi ribotą dauginimosi gebą (18)(19)(20). Padidėjęs osteoblastų apoptozės tempas pagreitina amžiaus įtakotą replikacinę osteoblastų gebos (AIROG) mažėjimą.

Osteoporozinių kaulų osteoblastų replikacinė geba būna smarkiai sumažėjusi (25)(26). Tokiu būdu osteoporoziniame kaule osteoblastų yra mažiau (27)(28)(29) ir/arba osteoblastų veikla yra sutrikusi (28)(29)(30)(31)(32) kaip ir „nenormaliai pasenusiuose“ kauluose (25)(33). Dėl šio sumažėjusio osteoblastų aktyvumo mažiau randasi kalkėjančios tarpląstelinės medžiagos ir mikro lūžiai yra nebepataisomi (35).

Osteoporoze sergančiuose pacientuose priešlaikinis bendras ląstelių senėjimas nėra stebimas (36). Osteoblastų aktyvumo mažėjimas stebimas tik atskirose srityse (27)(28), kas išryškina išorinių faktorių, tokių kaip, lokalinis osteoblastų išsekimas, įtaką (27)(28).

 

 

Panašiai kaip turtinga kalciu dieta, neadvekatus estrogeno kiekis stimuliuoja osteoblastų veiklą ir padidina osteoblastų apoptozę

 

Gerai yra žinoma, kad optimalus estrogeno kiekis apsaugo nuo osteoporozės. Paprastai manoma, kad tai yra dėl  kaulų rezorbcijos slopinimo, tačiau pakankamo estrogeno kiekio įtaka osteoblastų metabolizmui gali būti pagrindu suprasti osteoporozės etiologiją.

Yra dažnai tvirtinama, kad estrogenas stimuliuoja osteoblastų veiklą, tačiau šie teiginiai gali būti netikslių metodų naudojimo rezultatas. Po to kai buvo nustatytas anabolinis estrogenų poveikis kaulų formavimuisi žiurkėse, susikaupę duomenys galutinai įrodė, kad estrogenas stabdo kaulų formavimąsi (37). Kiti tyrimai parodė anabolinį efektą per pirmas šešiasdešimt estrogeno vartojimo dienų (38) arba kai buvo duodamas su pertrūkiais (39). Ilgainiui estrogenas ne stimuliuoja, bet numalšina osteoblastogenezę (40) sumažindamas osteoblastų atsinaujinimo greitį (41)(42), sulaiko žmogaus osteoblastinių ląstelių dauginimąsi, atskyrimą, aktyvumą (43)(44)(45)(46), kaulų formavimąsi (47)(48)(49) ir užkerta kelią osteoblastinių ląstelių mirčiai (42)(50)(51), taip prailgindamas osteoblastų gyvenimo trukmę (42)(52)(40).

Iš dalies estrogenas gali slopinti osteoblastų aktyvumą modifikuodamas paratiroidinio hormono (PTH) veikimą (53).

Kadangi osteoporozė dažniausiai pasitaiko moterims po menopauzės, dar svarbiau yra tai, kad dėl estrogeno nepakankamumo padidėja osteoblastų gamyba (54), išauga jų skaičius (55) bei aktyvumas (56). Visa tai pagreitina kaulų formavimąsi (49)(54)(57)(58)(59)(60)(61) (taip pat kaulų rezorbciją), paspartina osteoblastų apoptozę (62) bei sutrumpina osteoblastų gyvenimo trukmę (63)(64).

Siekiant suprasti osteoporozės etiologiją, estrogeno poveikio visuma KMT nėra esminis dalykas todėl, kad KMT parodo tiktai momentinį kaulų stiprumą. Vietoj to, bendras pakankamo ir nepakankamo estrogeno kiekio poveikis osteoblastų aktyvumui, apoptozės greičiui ir AIROG yra esminiai dalykai, nes tai paaiškina galimą žalingą didelio kalcio kiekio dietos įtaką visuminei kaulų sveikatai.

 

 

Hiperparatirozės poveikis AIROG yra panašus 

į didelio kalcio kiekio vartojimo poveikį

 

Priešingai nei pakankamas estrogeno kiekis ilgalaikė hiperparatirozė (HPT) yra gerai žinoma  osteoporozės priežastis, kuri, manoma, turi stimuliuojantį poveikį kaulų rezorbcijai. Tačiau osteoblastai yra pagrindinės ląstelės, kurias veikia paratiroidinis hormonas (PTH) (65). Protarpinis ir nenutrūkstamas PTH panašiai veikia osteoblastų kiekį ir kaulų formavimosi aktyvumą. (66) PTH stimuliuoja osteoblastų dauginimąsi (67)(68)(69)(70)(71), sustiprina osteoblastų diferenciaciją (70)(72)(73), didina osteoblastų kiekį ir mineralų apozicijos greitį (74)(75), stimuliuodamas kaulų formavimąsi (76)(77)(78). PTH vartojimas gali sukelti visuminį kaulų masės padidėjimą (79)(23)(80)(81)(82) panašų į poveikį dietos, gausios kalcio.

HPT atveju kaulų formavimosi (ir rezorbcijos) greitis yra ženkliai pakilęs (83) ir formavimosi bei rezorpcinių žymeklių pagausėjimas atrodo esąs tolygus (84). Taigi HPT atveju KMT lygis labai svyruoja (85) priklausomai nuo pusiausvyros tarp padidėjusio osteoblastų ir osteoklastų aktyvumo atskirose srityse. Kai kada KMT lygis gali būti žymiai didesnis nei kontrolinėse grupėse (86). Tačiau visgi galutinis KMT lygis nėra esminis dalykas todėl, kad jis parodo kaulų stiprumą tik esamu momentu. Mums rūpi ilgalaikė kaulų sveikata, kuri yra susijusi su padidėjusia osteoklastų apoptoze.

PTH sukelta osteoblastų apoptozė yra specifiška sritims, kuriose vyksta osteoblastų gamyba (23)(24). Tai parodo, kad toks PTH poveikis gali būti paaiškintas tik jo anaboliniu poveikiu osteoblastų dauginimuisi. Išties, panašus poveikis stebimas ir  dietos, kurioje gausu kalcio, atveju.

Galiausiai HPT veda į AIROG išsekimą- taip atsiranda osteoporozė.

HPT padidina lūžių riziką (87)(88)(89).

Nepaisant visuminio poveikio KMT estrogenas sulaiko, o didelio kalcio kiekio dieta bei HPT padidina kaulų kaitą.

Žinant kaulų sveikatos ryšį su AIROG, estrogenas turi apsauginę funkciją priešingai nei HPT ir didelio kalcio kiekio dieta.

 

 

Kalcitriolis dėl PTH slopinimo gali stabdyti ir osteoporozės vystymąsi

 

Apsauginis ar priešiškas 1,25 dihidroksicholekalciferolio (kalcitriolio) poveikis AIROG priklauso nuo PTH kiekio. Panašiai kaip ir PTH, tačiau mažesniame lygyje, klacitriolis tiesiogiai stimuliuoja osteoblastų diferenciaciją ir aktyvumą, didindamas osteoblastų apoptozę (22), greitindamas AIROG mažėjimą. Tačiau netiesiogiai kalcitriolis gali turėti apsauginį poveikį. Tai susiję su tuo, kad kalcitriolis mažina PTH kiekį, slopina osteoklastų ir osteoblastų aktyvumo mažėjimą (90), o tai savo ruožtu slopina AIROG mažėjimą.

  

 

Gliukokortikoidai sukelia osteoporozę turėdami 

tiesioginių pro-apoptozinių poveikių

 

Ilgalaikis gydymas giukokortikoidais greitai sukelia osteoporozę, kurios sunkumas priklauso nuo dozavimo ir gydymo trukmės (91). Priešingai nei HPT ar didelio kalcio kiekio dietos, kurios, stimuliuodamos osteoblastų proliferaciją ir aktyvumą, netiesiogiai pagreitina osteoblastų apoptozę, gliukokortikoidai stimuliuoja subrendusių osteoblastų apoptozę tiesiogiai (92)(93)(94).

Gliukokortikoidai, sulaikydami osteoblastų aktyvumą, sumažina KMT ir tuo pačiu greitina AIROG mažėjimą, sukeldami osteoblastų apoptozę.

 

 

Ribota fizinio aktyvumo įtaka rodo 

osteoblastų replikacinės gebos išsekimą

 

Fizinė veikla yra siejama su teigiamu poveikiu klubų KMT, tačiau neretai sergantys osteoporoze sportavimu KMT padidinti negali (95).

Galimas kaulų masės padidėjimas fizinės veiklos dėka yra daug mažesnis nei kaulų prardimas dėl ligos (96), kuris parodo galimą AIROG išsekimą.

Aktyvumas yra būtinas norint išlaikyti smūgius sulaikančių stiprių raumenų savybes (97). Per trumpą laikotarpį sportavimas pagyvenusiems žmonėms iš dalies (20-40%) sumažina klubų kaulų lūžių riziką (98), tačiau pagreitina AIROG mažėjimą. Vyresnio amžiaus moterims, kurioms buvo nustatyti klubų kaulų lūžiai, vidutinio intensyvumo fizinis aktyvumas netolimoje praeityje vaidino apsauginį vaidmenį. Tačiau moterims, kurios neseniai fiziškai buvo labai aktyvios, klubų kaulų lūžių rizika buvo šiek tiek padidėjusi (99),- tai turbūt parodo, kad osteoblastų geba atstatyti krūvių sukeltus mikro lūžius yra susilpnėjusi. Kuo vyresnis amžius, tuo mažesnį poveikį turi fizinis aktyvumas (100). Tai susiję AIROG sumažėjimu. Vyresnio amžiaus žmonėms, kuriems vidutiniškai 73 metai, fizinis aktyvumas neturėjo apsauginio poveikio nuo osteoporozės (101). Maždaug panašaus amžiaus moterims su postmenopauziniais lūžiais fizinė veikla taip pat neturėjo poveikio nei KMT, nei lūžių dažniui (102).

Kalbant apie osteoporozinių lūžių riziką, sportavimas gali turėti teigiamą ilgalaikį poveikį ne dėl kaulų, bet dėl raumenų stiprumo.

 

 

 

 

IŠVADOS

 

Kalbant apie osteoporozę, KMT parodo kaulų stiprumą tik esamu momentu, tuo tarpu AIROG parodo ilgalaikę kaulų būklę. Kalbant apie AIROG, optimalus estrogeno kiekis vaidina apsauginį vaidmenį, apsaugodamas osteoblastų gyvybingumą, priešingai nei proapoptotinį aktyvumą osteoblastams turinti gliukokortikoidinė terapija, hiperparatirozė ar didelio kalcio kiekio dietos. Aukšto KMT palaikymas turi neigiamą poveikį ilgalaikei kaulų sveikatai, taip paaiškindamas teigiamas sąsajas tarp vidutinio KMT ir amžiaus įtakotų osteoporozinų lūžių atvejų įvairiose šalyse.

Sėkminga osteoporozės prevencija gali būti pasiekta mažinant vidutinišką kalcio suvartojimą iki tų šalių lygio, 300- 500 mg/d, kuriose osteoporozinių kaulų lūžių yra mažiausiai.

Tam, kad būtų nustatytas visos gyvenimo trukmės kalcio dietų poveikis esant labai dideliems (3%), dideliems (1,5%), vidutiniams (0,5%), mažiems (0,2%), labai mažiems (0,1%) kalcio kiekiams (Ca/P=1,5, Ca/Mg=10, Mg>0,02%), būtina atlikti tyrimus su pelėmis, suskirstant peles į dvi grupes - vienoje grupėje pelės su 90%, kitoje - pelės su 100% vidutinės gyvenimo trukmės.

 

Naudingesnio fizinės veiklos poveikio galima pasiekti susikoncentruojant ne į kaulų, bet į raumenų stiprinimą.

Jeigu ši teorija yra teisinga, tai milijonai pasaulio žmonių galėjo būti gydomi klaidingai, ir tradicinė prevencija galėjo turėti ir toliau turės stiprią neigiamą įtaką šimtams milijonų žmonių. Net ir pačiais atsargiausiais paskaičiavimais išlaidos yra astronominės.

.
 

. 

ŠALTINIAI

 

(1) Pluskiewicz W, Drozdzowska B., Ultrasound measurement of proximal phalanges in a normal Polish female population. Osteoporos Int. 1998;8(4):349-54.
(2) Lips P. Epidemiology and predictors of fractures associated with osteoporosis. Am J Med 1997 Aug 18;103(2A):3S-8S; discussion 8S-11S
(3) Karlsson MK, Gardsell P, Johnell O, Nilsson BE, Akesson K, Obrant KJ., Bone mineral normative data in Malmo, Sweden. Comparison with reference data and hip fracture incidence in other ethnic groups. Acta Orthop Scand. 1993 Apr;64(2):168-72.
(4) Dennison E, Yoshimura N, Hashimoto T, Cooper C., Bone loss in Great Britain and Japan : a comparative longitudinal study. Bone 1998 / 23 (4) / 379-382.
(5) Kin K, Lee JH, Kushida K et al, Bone density and body composition on the Pacific rim: a comparison between Japan-born and U.S.-born Japanese-American women. J Bone Miner Res 1993 Jul;8 (7) :861-9. 
(6) Ling X, Cummings SR, Mingwei Q, et al, Vertebral fractures in Beijing, China: the Beijing Osteoporosis Project. J Bone Miner Res 2000 Oct;15 (10): 2019-25.
(7) Wang Q, Ravn P, Wang S, Overgaard K, Hassager C, Christiansen C., Bone mineral density in immigrants from southern China to Denmark. A cross-sectional study. Eur. J. Endocrinol. 1996 / 134 (2) / 163-167.
(8) Aspray TJ, Prentice A, Cole TJ, Sawo Y, Reeve J, Francis RM., Low bone mineral content is common but osteoporotic fractures are rare in elderly rural Gambian women. J Bone Miner Res 1996 / 11(7) / 1019-25
(9) Dibba B, Prentice A, Laskey MA, Stirling DM, Cole TJ., An investigation of ethnic differences in bone mineral, hip axis length, calcium metabolism and bone turnover between West African and Caucasian adults living in the United Kingdom. Ann Hum Biol 1999 May-Jun; 26 (3): 229-42.
(10) Masoro EJ, Yu BP, Bertrand HA., Action of food restriction in delaying the aging process. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982 Jul;79(13):4239-41. 
(11) Weindruch R, Walford RL., Dietary restriction in mice beginning at 1 year of age: effect on life-span and spontaneous cancer incidence. Science. 1982 Mar 12;215(4538):1415-8.
(12) Fernandes G., Nutritional factors: modulating effects on immune function and aging. Pharmacol Rev. 1984 Jun;36(2 Suppl):123S-129S.
(13) Hansen BC, Bodkin NL, Ortmeyer HK., Calorie restriction in nonhuman primates: mechanisms of reduced morbidity and mortality. Toxicol Sci. 1999 Dec;52(2 Suppl):56-60.
(14) Sohal RS, Weindruch R., Oxidative stress, caloric restriction, and aging. Science. 1996 Jul 5;273(5271):59-63.
(15) Weindruch R., Interventions based on the possibility that oxidative stress contributes to sarcopenia. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1995 Nov;50 Spec No:157-61.
(16) Yu BP, Lim BO, Sugano M., Dietary restriction downregulates free radical and lipid peroxide production: plausible mechanism for elongation of life span. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2002 Aug;48(4):257-64.
(17) Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, Parfitt AM, Manolagas SC., Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokines. J. Bone Miner. Res. 1998 / 13 (5) / 793-802.
(18) Kassem M, Ankersen L, Eriksen EF, Clark BF, Rattan SI., Demonstration of cellular aging and senescence in serially passaged long-term cultures of human trabecular osteoblasts. Osteoporos Int. 1997;7(6):514-24. 
(19) Gazit D, Zilberman Y, Ebner R, Kahn A., Bone loss (osteopenia) in old male mice results from diminished activity and availability of TGF-beta. J. Cell. Biochem. 1998 / 70 (4) / 478-488.
(20) Ikeda T, Nagai Y, Yamaguchi A, Yokose S, Yoshiki S., Age-related reduction in bone matrix protein mRNA expression in rat bone tissues: application of histomorphometry to in situ hybridization. Bone1995 / 16 (1) / 17-23.
(21) Kobayashi ET, Hashimoto F, Kobayashi Y et al, Force-induced rapid changes in cell fate at midpalatal suture cartilage of growing rats. J. Dent. Res.1999 / 78 (9) / 1495-1504.
(22) Pascher E, Perniok A, Becker A, Feldkamp J., Effect of 1alpha,25(OH)2-vitamin D3 on TNF alpha-mediated apoptosis of human primary osteoblast-like cells in vitro. Horm. Metab. Res.1999 / 31 (12) / 653-656.
(23) Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, Roberson P, Parfitt AM, Manolagas SC., Increased bone formation by prevention of osteoblast apoptosis with parathyroid hormone. J Clin Invest. 1999 Aug;104(4):439-46.
(24) Stanislaus D, Yang X, Liang JD, In vivo regulation of apoptosis in metaphyseal trabecular bone of young rats by synthetic human parathyroid hormone (1-34) fragment. Bone 2000 / 27 (2) / 209-218.
(25) Marie PJ, Sabbagh A, de Vernejoul MC, Lomri A., Osteocalcin and deoxyribonucleic acid synthesis in vitro and histomorphometric indices of bone formation in postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 1989 Aug;69(2):272-9.
(26) Wolf NS, Pendergrass WR., The relationships of animal age and caloric intake to cellular replication in vivo and in vitro: a review. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999 Nov;54(11):B502-17.
(27) Parfitt AM, Villanueva AR, Foldes J, Rao DS., Relations between histologic indices of bone formation: implications for the pathogenesis of spinal osteoporosis. J. .Bone Miner. Res.1995 / 10 (3) / 466-473.
(28) Marie PJ, de Vernejoul MC, Connes D, Hott M., Decreased DNA synthesis by cultured osteoblastic cells in eugonadal osteoporotic men with defective bone formation. J Clin Invest 1991 Oct;88(4):1167-1172.
(29) Byers RJ, Denton J, Hoyland JA, Freemont AJ., Differential patterns of osteoblast dysfunction in trabecular bone in patients with established osteoporosis. J. Clin. Pathol. 1997 / 50 (9) / 760-764.
(30) Rodriguez JP, Garat S, Gajardo H, Pino AM, Seitz G., Abnormal osteogenesis in osteoporotic patients is reflected by altered mesenchymal stem cells dynamics. J. Cell. Biochem. 1999 / 75 (3) / 414-423. 
(31) Neidlinger-Wilke C, Stalla I, Claes L et al, Human osteoblasts from younger normal and osteoporotic donors show differences in proliferation and TGF beta-release in response to cyclic strain. J. Biomech. 1995 / 28 (12) / 1411-1418. 
(32) Mullender MG, van der Meer DD, Huiskes R, Lips P., Osteocyte density changes in aging and osteoporosis. Bone1996 / 18 (2) / 109-113.
(33) de Vernejoul MC, Bone remodelling in osteoporosis. Clin. Rheumatol.1989 / 8 Suppl. 2 / 13-15.
(34) Arlot M, Edouard C, Meunier PJ, Neer RM, Reeve J., Impaired osteoblast function in osteoporosis: comparison between calcium balance and dynamic histomorphometry. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 1984 / 289(6444) / 517-520.
(35) Namkung-Matthai H, Appleyard R, Jansen J et al, Osteoporosis influences the early period of fracture healing in a rat osteoporotic model. Bone2001 / 28 (1) / 80-86.
(36) Kveiborg M, Kassem M, Langdahl B, Eriksen EF, Clark BF, Rattan SI., Telomere shortening during aging of human osteoblasts in vitro and leukocytes in vivo: lack of excessive telomere loss in osteoporotic patients. Mech Ageing Dev 1999 Jan 15;106(3):261-71. 
(37) Westerlind KC, Wakley GK, Evans GL, Turner RT., Estrogen does not increase bone formation in growing rats. Endocrinology1993 / 133 (6) / 2924-2934.
(38) Qu Q, Perala-Heape M, Kapanen A et al, Estrogen enhances differentiation of osteoblasts in mouse bone marrow culture. Bone 1998 Mar;22(3):201-9.
(39) Rao LG, Liu LJ, Murray TM, McDermott E, Zhang X., Estrogen added intermittently, but not continuously, stimulates differentiation and bone formation in SaOS-2 cells. Biol Pharm Bull. 2003 Jul;26(7):936-45.
(40) Syed F, Khosla S., Mechanisms of sex steroid effects on bone. Biochem Biophys Res Commun. 2005 Mar 18;328(3):688-96.
(41) Di Gregorio GB, Yamamoto M, Ali AA et al, Attenuation of the self-renewal of transit-amplifying osteoblast progenitors in the murine bone marrow by 17 beta-estradiol. J Clin Invest. 2001 Apr;107(7):803-12.
(42) Manolagas SC, Kousteni S, Jilka RL., Sex steroids and bone. Recent Prog Horm Res. 2002;57:385-409. 
(43) Robinson JA, Harris SA, Riggs BL, Spelsberg TC., Estrogen regulation of human osteoblastic cell proliferation and differentiation. Endocrinology. 1997 Jul;138(7):2919-27.
(44) Watts CK, King RJ., Overexpression of estrogen receptor in HTB 96 human osteosarcoma cells results in estrogen-induced growth inhibition and receptor cross talk. J Bone Miner Res. 1994 Aug;9(8):1251-8.
(45) Turner RT, Backup P, Sherman PJ, Hill E, Evans GL, Spelsberg TC., Mechanism of action of estrogen on intramembranous bone formation: regulation of osteoblast differentiation and activity. Endocrinology. 1992 Aug;131(2):883-9.
(46) Sims NA, Morris HA, Moore RJ, Durbridge TC., Estradiol treatment transiently increases trabecular bone volume in ovariectomized rats. Bone1996 / 19 (5) / 455-461.
(47) Weisbrode SE, Capen CC., The ultrastructural effect of estrogens on bone cells in thyroparathyroidectomized rats. Am J Pathol. 1977 May;87(2):311-22.
(48) Shen V, Dempster DW, Mellish RW, Birchman R, Horbert W, Lindsay R., Effects of combined and separate intermittent administration of low-dose human parathyroid hormone fragment (1-34) and 17 beta-estradiol on bone histomorphometry in ovariectomized rats with established osteopenia. Calcif Tissue Int. 1992 Mar;50(3):214-20.
(49) Modrowski D, Miravet L, Feuga M, Marie PJ., Increased proliferation of osteoblast precursor cells in estrogen-deficient rats. Am J Physiol. 1993 Feb;264(2 Pt 1):E190-6.
(50) Kousteni S, Bellido T, Plotkin LI et al, Nongenotropic, sex-nonspecific signaling through the estrogen or androgen receptors: dissociation from transcriptional activity. Cell. 2001 Mar 9;104(5):719-30.
(51) Tomkinson A, Gevers EF, Wit JM, Reeve J, Noble BS., The role of estrogen in the control of rat osteocyte apoptosis. J. Bone Miner. Res. 1998 / 13 (8) / 1243-1250.
(52) Bonewald LF, Osteocyte biology: its implications for osteoporosis. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2004 Mar;4(1):101-4.
(53) Masiukiewicz US, Mitnick M, Grey AB, Insogna KL., Estrogen modulates parathyroid hormone-induced interleukin-6 production in vivo and in vitro. Endocrinology. 2000 Jul;141(7):2526-31.
(54) Jilka RL, Takahashi K, Munshi M, Williams DC, Roberson PK, Manolagas SC., Loss of estrogen upregulates osteoblastogenesis in the murine bone marrow. Evidence for autonomy from factors released during bone resorption. J Clin Invest. 1998 May 1;101(9):1942-50.
(55) Egrise D, Martin D, Neve P, Vienne A, Verhas M, Schoutens A., Bone blood flow and in vitro proliferation of bone marrow and trabecular bone osteoblast-like cells in ovariectomized rats. Calcif. Tissue Int. 1992 / 50 (4) / 336-341.
(56) Ikeda T, Yamaguchi A, Yokose S, Changes in biological activity of bone cells in ovariectomized rats revealed by in situ hybridization. J Bone Miner Res. 1996 Jun;11(6):780-8.
(57) Erben RG, Eberle J, Stahr K, Goldberg M., Androgen deficiency induces high turnover osteopenia in aged male rats: a sequential histomorphometric study. J. Bone Miner. Res. 2000 / 15 (6) / 1085-1098.
(58) Garnero P, Sornay-Rendu E, Chapuy MC, Delmas PD., Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major determinant of osteoporosis. J. Bone Miner. Res.1996 / 11 (3) / 337-349.
(59) Sims NA, Morris HA, Moore RJ, Durbridge TC., Increased bone resorption precedes increased bone formation in the ovariectomized rat. Calcif Tissue Int. 1996 Aug;59(2):121-7.
(60) Yokose S, Ishizuya T, Ikeda T et al, An estrogen deficiency caused by ovariectomy increases plasma levels of systemic factors that stimulate proliferation and differentiation of osteoblasts in rats. Endocrinology. 1996 Feb;137(2):469-78.
(61) Hietala EL, The effect of ovariectomy on periosteal bone formation and bone resorption in adult rats. Bone Miner. 1993 / 20 (1) / 57-65.
(62) Li D, Wu H. [Apoptotic cells and related factors in ovariectomized rat osteoporosis model] [Article in Chinese] Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2001 Feb;40(2):98-100.
(63) Vanderschueren D, Vandenput L, Boonen S, Lindberg MK, Bouillon R, Ohlsson C., Androgens and bone. Endocr Rev. 2004 Jun;25(3):389-425.
(64) Jilka RL, Biology of the basic multicellular unit and the pathophysiology of osteoporosis. Med Pediatr Oncol. 2003 Sep;41(3):182-5.
(65) McSheehy PM, Chambers TJ. Osteoblastic cells mediate osteoclastic responsiveness to parathyroid hormone. Endocrinology. 1986 Feb;118(2):824-8.
(66) Lotinun S, Sibonga JD, Turner RT., Differential effects of intermittent and continuous administration of parathyroid hormone on bone histomorphometry and gene expression. Endocrine. 2002 Feb;17(1):29-36.
(67) Onishi T, Zhang W, Cao X, Hruska K., The mitogenic effect of parathyroid hormone is associated with E2F-dependent activation of cyclin-dependent kinase 1 (cdc2) in osteoblast precursors. J Bone Miner Res. 1997 Oct;12(10):1596-605.
(68) Yamada H, Tsutsumi M, Fukase M, Fujimori A, Yamamoto Y, Miyauchi A, Fujii Y, Noda T, Fujii N, Fujita T. Effects of human PTH-related peptide and human PTH on cyclic AMP production and cytosolic free calcium in an osteoblastic cell clone. Bone Miner. 1989 Apr;6(1):45-54.
(69) Swarthout JT, Doggett TA, Lemker JL, Partridge NC., Stimulation of extracellular signal-regulated kinases and proliferation in rat osteoblastic cells by parathyroid hormone is protein kinase C-dependent. J Biol Chem. 2001 Mar 9;276(10):7586-92. Epub 2000 Dec 06.
(70) Nishida S, Yamaguchi A, Tanizawa T et al, Increased bone formation by intermittent parathyroid hormone administration is due to the stimulation of proliferation and differentiation of osteoprogenitor cells in bone marrow. Bone. 1994 Nov-Dec;15(6):717-23.
(71) MacDonald BR, Gallagher JA, Russell RG, Parathyroid hormone stimulates the proliferation of cells derived from human bone. Endocrinology. 1986 Jun;118(6):2445-9. 
(72) Adelina Costa M, Helena Fernandes M., Long-term effects of parathyroid hormone, 1,25-dihydroxyvitamin d(3), and dexamethasone on the cell growth and functional activity of human osteogenic alveolar bone cell cultures. Pharmacol Res. 2000 Oct;42(4):345-53.
(73) Wang YH, Liu Y, Buhl K, Rowe DW., Comparison of the action of transient and continuous PTH on primary osteoblast cultures expressing differentiation stage-specific GFP. J Bone Miner Res. 2005 Jan;20(1):5-14. Epub 2004 Oct 25. 
(74) Kimmel DB, Bozzato RP, Kronis KA, The effect of recombinant human (1-84) or synthetic human (1-34) parathyroid hormone on the skeleton of adult osteopenic ovariectomized rats. Endocrinology. 1993 Apr;132(4):1577-84.
(75) Schmidt IU, Dobnig H, Turner RT., Intermittent parathyroid hormone treatment increases osteoblast number, steady state messenger ribonucleic acid levels for osteocalcin, and bone formation in tibial metaphysis of hypophysectomized female rats. Endocrinology. 1995 Nov;136(11):5127-34. 
(76) Mitlak BH, Burdette-Miller P, Schoenfeld D, Neer RM., Sequential effects of chronic human PTH (1-84) treatment of estrogen-deficiency osteopenia in the rat. J Bone Miner Res. 1996 Apr;11(4):430-9.
(77) Meng XW, Liang XG, Birchman R et al, Temporal expression of the anabolic action of PTH in cancellous bone of ovariectomized rats. J Bone Miner Res. 1996 Apr;11(4):421-9.
(78) Chen Q, Kaji H, Iu MF et al, Effects of an excess and a deficiency of endogenous parathyroid hormone on volumetric bone mineral density and bone geometry determined by peripheral quantitative computed tomography in female subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Oct;88(10):4655-8.
(79) Watson P, Lazowski D, Han V, Fraher L, Steer B, Hodsman A., Parathyroid hormone restores bone mass and enhances osteoblast insulin-like growth factor I gene expression in ovariectomized rats. Bone. 1995 Mar;16(3):357-65.
(80) Alexander JM, Bab I, Fish S, Human parathyroid hormone 1-34 reverses bone loss in ovariectomized mice. J Bone Miner Res. 2001 Sep;16(9):1665-73.
(81) Yamaguchi M, Ogata N, Shinoda Y et al, Insulin Receptor Substrate-1 Is Required for Bone Anabolic Function of Parathyroid Hormone in Mice. Endocrinology. 2005 Feb 17.
(82) Ferrari S, Pierroz D, Glatt V et al, Bone response to intermittent parathyroid hormone is altered in mice null for {beta}-arrestin2. Endocrinology. 2005 Feb 10. 
(83) Miller MA, Chin J, Miller SC, Fox J., Disparate effects of mild, moderate, and severe secondary hyperparathyroidism on cancellous and cortical bone in rats with chronic renal insufficiency. Bone1998 / 23 (3) / 257-266.
(84) Christiansen P, The skeleton in primary hyperparathyroidism: a review focusing on bone remodeling, structure, mass, and fracture. APMIS Suppl. 2001;(102):1-52.
(85) Kosowicz J, Baszko-Blaszyk D, Horst-Sikorska W, Baumann-Antczak A., [Bone mineral density in primary hyperparathyroidism]. [Article in Polish] Pol. Arch. Med. Wewn. 1999 / 101 (2) / 131-138.
(86) Mazzuoli GF, D'Erasmo E, Pisani D., Primary hyperparathyroidism and osteoporosis. Aging (Milano)1998 / 10 (3) / 225-231.
(87) Vestergaard P, Mosekilde L., Fractures in patients with primary hyperparathyroidism: nationwide follow-up study of 1201 patients. World J Surg. 2003 Mar;27(3):343-9. Epub 2003 Feb 27.
(88) Saleem TF, Horwith M, Stack BC Jr., Significance of primary hyperparathyroidism in the management of osteoporosis. Otolaryngol Clin North Am. 2004 Aug;37(4):751-61, viii-ix.
(89) Di Monaco M, Vallero F, Di Monaco R, Mautino F, Cavanna A., Primary hyperparathyroidism in elderly patients with hip fracture. J Bone Miner Metab. 2004;22(5):491-5. 
(90) Sairanen S, Karkkainen M, Tahtela R et al, Bone mass and markers of bone and calcium metabolism in postmenopausal women treated with 1,25-dihydroxyvitamin D (Calcitriol) for four years. Calcif. Tissue Int. 2000 / 67 (2) / 122-127.
(91) Lafage-Proust MH, Boudignon B, Thomas T., Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathophysiological data and recent treatments. Joint Bone Spine. 2003 Mar;70(2):109-18.
(92) Weinstein RS, Glucocorticoid-induced osteoporosis. Rev Endocr Metab Disord. 2001 Jan;2(1):65-73.
(93) Canalis E, Delany AM., Mechanisms of glucocorticoid action in bone. Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;966:73-81.
(94) Rehman Q, Lane NE., Effect of glucocorticoids on bone density. Med Pediatr Oncol. 2003 Sep;41(3):212-6.
(95) Layne JE, Nelson ME., The effects of progressive resistance training on bone density: a review. Med. Sci. Sports Exerc. 1999 / 31 (1) / 25-30.
(96) Chesnut CH 3rd, Bone mass and exercise. Am. J. Med. 1993 / 95 (5A) / 34S-36S. 
(97) Kaastad TS, Nordsletten L, Narum S, Madsen JE, Haug E, Reikeras O., Training increases the in vivo fracture strength in osteoporotic bone. Protection by muscle contraction examined in rat tibiae. Acta Orthop. Scand. 1996 / 67 (4) / 371-376.
(98) Gregg EW, Pereira MA, Caspersen CJ., Physical activity, falls, and fractures among older adults: a review of the epidemiologic evidence. J. Am. Geriatr. Soc. 2000 / 48 (8):883-93. 
(99) Jaglal SB, Kreiger N, Darlington G., Past and recent physical activity and risk of hip fracture. Am. J. Epidemiol. 1993 / 138 (2) / 107-118.
(100) Rutherford OM, Is there a role for exercise in the prevention of osteoporotic fractures? Br. J. Sports Med. 1999 / 33 (6) / 378-386. 
(101) Greendale GA, Barrett-Connor E, Edelstein S, Ingles S, Haile R., Lifetime leisure exercise and osteoporosis. The Rancho Bernardo study. Am. J. Epidemiol. 1995 / 141 (10) / 951-959. 
(102) Kerschan-Shindl K, Uher E, Kainberger F, Kaider A, Ghanem AH, Preisinger E., Long-term home exercise program: effect in women at high risk of fracture. Arch. Phys. Med. Rehabil. 2000 / 81 (3) / 319-323.